Un'alga che nuota verso la luce
Il 5 ottobre l'Assemblea Nobel del Karolinska Institutet ha assegnato il premio per la fisiologia o la medicina 2026 a Karl Deisseroth, della Stanford University e dello Howard Hughes Medical Institute, a Peter Hegemann, della Humboldt-Universität di Berlino, e a Georg Nagel, dell'Università di Würzburg. La motivazione parla di canali ionici controllati dalla luce e di optogenetica, il metodo che permette di accendere e spegnere con la luce gruppi precisi di neuroni in un cervello vivo. I tre si divideranno 12 milioni di corone svedesi.1
La storia comincia da Chlamydomonas reinhardtii, un'alga verde fatta di una sola cellula. Se si mescolano queste alghe nell'acqua di una piastra e si illumina un lato, il verde si sposta verso la luce: le alghe ci nuotano incontro, guidate da una minuscola macchia arancione sulla superficie della cellula.2
All'inizio degli anni Novanta Peter Hegemann, all'istituto Max Planck di biochimica di Martinsried, vicino a Monaco, si chiede come faccia l'alga a reagire così in fretta. Con elettrodi minuscoli misura i segnali elettrici e vede che l'impulso parte mezzo millisecondo dopo l'arrivo della luce. Nel nostro occhio lo stesso passaggio richiede una catena di reazioni chimiche e almeno 10 millisecondi, più di venti volte tanto. Hegemann ne deduce che nell'alga una sola proteina faccia tutto il lavoro: catturare la luce e aprire un canale per gli ioni. All'epoca non si conosceva nessun canale capace di reagire alla luce da solo, e l'ipotesi viene accolta con scetticismo.2
Per dimostrarla servono quasi dieci anni, perché le proteine dell'occhio dell'alga, tolte dalla cellula, si rovinano. Intorno al 2000 un gruppo giapponese rende pubbliche le sequenze di migliaia di geni di Chlamydomonas, e Hegemann ne trova due simili a quelli delle proteine che catturano la luce. Li manda a Georg Nagel, all'istituto Max Planck di biofisica di Francoforte, che sa far produrre proteine estranee alle uova di rana. Nel 2002 su Science descrivono la prima, la canalrodopsina-1. Nel 2003 su PNAS la seconda, la canalrodopsina-2: illuminata di blu si apre in 0,2 millisecondi, e messa in cellule di rene umane le rende sensibili alla luce. In quell'articolo propongono già di usarla come strumento per generare impulsi elettrici nelle cellule.2
Dalla piastra al cervello di un topo
Karl Deisseroth arriva da un'altra strada. Studia medicina a Stanford e pensa alla neurochirurgia, ma durante il tirocinio in psichiatria lo colpiscono la sofferenza dei pazienti e quanto poco le cure disponibili riescano ad aiutarli. In laboratorio lavora su fettine di cervello in piastra e capisce che per studiare la depressione o la schizofrenia servirebbe intervenire su neuroni precisi in un cervello vivo. Era un'idea che Francis Crick, il Nobel della doppia elica, aveva descritto anni prima: usare la luce, abbastanza veloce da stare al passo con i segnali dei neuroni.2
Quando apre il suo laboratorio, Deisseroth scrive a Nagel e si fa mandare il DNA della canalrodopsina-2. Lo inserisce in neuroni di ratto coltivati in piastra, li illumina di blu e ottiene impulsi nervosi precisi al millisecondo. Il lavoro esce su Nature Neuroscience nel 2005. Nel 2006 il metodo prende il nome di optogenetica, e nel 2007 il gruppo di Deisseroth lo porta nel cervello di topi vivi: una fibra ottica sottile entra da un piccolo foro nel cranio e, quando si accende la luce, l'animale muove i baffi. Lo stesso anno, con altri colleghi, Deisseroth sveglia a comando topi addormentati, attivando un tipo di neurone che si sospettava controllasse la veglia.2
Nel 2012, nel laboratorio di Susumu Tonegawa, i ricercatori hanno marcato i neuroni attivi mentre un topo imparava ad avere paura di un certo ambiente. Riaccesi con la luce in un ambiente tranquillo, quei neuroni hanno fatto bloccare il topo come se fosse di nuovo in pericolo. Era la prima volta che si indicavano le cellule necessarie a un ricordo preciso.3 Con lo stesso metodo si sono separati i circuiti della ricompensa da quelli dell'avversione e l'ansia dalla paura, e si è visto che nei topi il gesto di raccogliere i piccoli nel nido e quello di pulirli dipendono da circuiti diversi. Il comitato cita depressione, ansia, schizofrenia, Alzheimer e Parkinson tra le malattie che oggi si capiscono meglio grazie all'optogenetica.2
- Primi anni NovantaLa domandaHegemann si chiede come faccia Chlamydomonas a reagire alla luce in mezzo millisecondo e ipotizza una sola proteina che fa tutto.
- 2002-2003La proteinaNagel e Hegemann descrivono la canalrodopsina-1 su Science e la canalrodopsina-2 su PNAS.
- 2005-2007Il neuroneIl gruppo di Deisseroth accende con la luce blu neuroni in piastra, poi nel cervello di topi vivi.
- 2021Il pazienteUn uomo cieco per retinite pigmentosa percepisce, conta e tocca oggetti su un tavolo dopo una terapia optogenetica.
Chi resta fuori dalla foto
L'articolo del 2005 ha cinque firme. La prima è di Ed Boyden, allora dottorando a Stanford e oggi al MIT. La seconda è di Feng Zhang, uno dei primi studenti di Deisseroth. Poi vengono Ernst Bamberg, con cui Nagel aveva fatto il dottorato e che firma anche i lavori del 2002 e del 2003, Nagel e infine Deisseroth.2 Nel 2002, prima della canalrodopsina, il gruppo di Gero Miesenböck aveva già reso sensibili alla luce alcuni neuroni, con un sistema di tre proteine più lento e meno preciso.3 E Zhuo-Hua Pan, alla Wayne State University, aveva provato la canalrodopsina nella retina già nel 2004, ma il suo lavoro è uscito solo nel 2006.4
Lo statuto della Fondazione Nobel stabilisce che un premio non possa essere diviso tra più di tre persone.5 Dopo l'annuncio, diversi ricercatori hanno scritto sui social che Boyden non andava escluso. Lui non ha risposto alle richieste di commento.4 E ogni premio ha fatto la sua lista.
Chi è stato premiato per l'optogenetica
| Premio | Anno | Premiati |
|---|---|---|
| Brain Prize | 2013 | Bamberg, Boyden, Deisseroth, Hegemann, Miesenböck, Nagel |
| Premio Lasker per la ricerca medica di base | 2021 | Oesterhelt, Hegemann, Deisseroth |
| Nobel per la fisiologia o la medicina | 2026 | Deisseroth, Hegemann, Nagel |
Il Brain Prize del 2013 aveva diviso un milione di euro fra sei ricercatori.6 Il Lasker del 2021 ha incluso Dieter Oesterhelt, con cui Hegemann aveva fatto il dottorato, e non Nagel.7 Oesterhelt nel 1971 aveva scoperto la batteriorodopsina, una pompa azionata dalla luce in un microbo che vive in acque molto salate: il primo segno che una singola proteina potesse spostare ioni con la luce.3
Questo non toglie niente ai tre premiati. Ho scritto delle mani che la storia dimentica, e qui le si vede una dopo l'altra nelle firme di un articolo. La regola dei tre dice molto sul premio e poco su come è andata la ricerca.
Dal topo all'uomo
Nel maggio 2021 Nature Medicine ha pubblicato il primo caso di recupero parziale della vista grazie all'optogenetica. Il paziente era un uomo cieco per retinite pigmentosa, una malattia ereditaria che distrugge coni e bastoncelli. Il gruppo di José-Alain Sahel e Botond Roska, con l'azienda francese GenSight Biologics, gli ha iniettato nell'occhio un virus modificato che porta il gene di ChrimsonR, una parente della canalrodopsina che risponde a una luce più rossa. Le cellule della retina sopravvissute alla malattia sono diventate sensibili alla luce. Con occhiali speciali, che trasformano i cambi di luminosità in impulsi luminosi proiettati sulla retina, l'uomo ha percepito, localizzato, contato e toccato oggetti su un tavolo usando solo l'occhio trattato. Prima, con o senza occhiali, non ne vedeva nessuno.8
È un singolo caso e la vista recuperata è parziale. Secondo il comitato Nobel sono in corso diverse sperimentazioni cliniche sulla retinite pigmentosa, e si studia l'optogenetica anche per impianti cocleari più precisi di quelli elettrici di oggi.2 Per ora resta soprattutto uno strumento di laboratorio. Deisseroth la descrive come un motore di scoperte, un modo per studiare sistemi complessi al livello delle singole cellule.9
Nel 2026 nessun Nobel all'intelligenza artificiale
Nel 2024 la fisica e la chimica erano andate a lavori legati all'intelligenza artificiale. Il premio per la fisica a John Hopfield e Geoffrey Hinton per le reti neurali artificiali.10 Quello per la chimica a Demis Hassabis e John Jumper per AlphaFold, che prevede la forma delle proteine, e a David Baker per la progettazione di proteine al computer.11
Nel 2026 nessun premio è andato all'AI. La fisica a Francis Halzen per l'osservatorio di neutrini IceCube, la chimica a Henri Kagan e Kenso Soai per gli effetti non lineari e l'autocatalisi nella sintesi organica asimmetrica, la medicina all'optogenetica.12
Il confronto con il 2024 aiuta a ricordare da dove viene l'AI. La rete di Hopfield è del 1982, la macchina di Boltzmann di Hinton del 1985, e il comitato del 2024 scrive che l'ispirazione per le reti neurali artificiali era nata dal desiderio di capire come funziona il cervello.10 AlphaFold è stato addestrato sulle banche dati di tutte le strutture di proteine conosciute, determinate una per una nei laboratori, molte con la cristallografia a raggi X.11 L'AI che oggi accelera la ricerca, come ho raccontato a proposito dell'azienda biotech fatta di agenti, lavora su dati che la curiosità ha prodotto prima. E l'optogenetica dà ai neuroscienziati uno strumento per rispondere proprio alle domande sul cervello da cui le reti neurali erano partite.
Perché finanziare le domande senza scopo
Ogni innovazione comincia con una domanda.
Prima legge dell'innovazione, da Un perché alla volta
La storia di questo Nobel la segue alla lettera. Nessuno, all'inizio degli anni Novanta, avrebbe potuto scrivere in una domanda di finanziamento che studiare l'occhio di un'alga sarebbe servito a capire la paura nei topi o a ridare un po' di vista a un cieco. Le scoperte premiate sono state fatte in due istituti Max Planck, e la DFG, l'agenzia tedesca per la ricerca, ricorda di aver finanziato la ricerca di base sulle canalrodopsine e il loro sviluppo come strumenti.13
Negli Stati Uniti questo tipo di ricerca è sotto pressione. Per il 2026 la Casa Bianca aveva proposto di tagliare del 41% il budget dei National Institutes of Health. Il Congresso ha mantenuto i fondi, ma a luglio, a tre quarti dell'anno fiscale, l'agenzia ne aveva impegnato circa la metà, e i rinnovi delle borse arrivati con oltre 90 giorni di ritardo sono stati da quattro a sei volte più frequenti che negli anni dal 2021 al 2024.14 Per il 2027 la proposta è di dare alla National Science Foundation 4 miliardi di dollari, il 54% in meno, con 2.100 borse di ricerca contro le 5.800 del 2025.15 Sono proposte, e l'ultima parola spetta al Congresso.
In Italia il problema è più vecchio. Secondo le stime di Eurostat nel 2024 abbiamo speso in ricerca e sviluppo l'1,41% del PIL, contro il 2,26% della media europea e il 3,12% della Germania.16
Spesa in ricerca e sviluppo nel 2024, in percentuale del PIL
I ricercatori italiani bravi non mancano. Nel bando 2026 degli Starting Grant del Consiglio europeo della ricerca, fino a 1,5 milioni di euro per cinque anni a ricercatori all'inizio della carriera, i vincitori italiani sono 50, secondi solo ai tedeschi.17 Ma i progetti ospitati in Italia sono 22, quindi almeno 28 italiani porteranno il finanziamento in un altro Paese.18
Penso che la lezione del Nobel 2026 stia qui. Un'agenzia che finanzia solo progetti con un'applicazione già scritta avrebbe scartato Hegemann, e avrebbe avuto le sue ragioni: per dieci anni la sua ipotesi è rimasta da dimostrare e le proteine si rovinavano in provetta. La ricerca di base rende tardi e in posti che nessuno sa prevedere, per questo va pagata con regole sue: bandi aperti, tempi lunghi, valutazioni sulla qualità della domanda più che sulla promessa di un prodotto. Per un Paese che spende poco come il nostro, è anche il modo per non dover comprare da altri, fra vent'anni, gli strumenti nati da domande che non ci siamo fatti, con la dipendenza che ne segue.
Il 10 dicembre Deisseroth, Hegemann e Nagel riceveranno il premio a Stoccolma. Saranno passati esattamente 125 anni dalla prima consegna dei Nobel, il 10 dicembre 1901. La data era quella della morte di Alfred Nobel, avvenuta a Sanremo cinque anni prima, il 10 dicembre 1896.19